70%的原料药属于BCSII化合物，原料药的低溶解度是新药开发过程中的一个巨大挑战。纳米晶体是药物纯颗粒的亚微米胶体分散体，由稳定剂（如离子、非离子表面活性剂和聚合物）稳定。空间稳定剂可以吸附在疏水颗粒的表面以抑制纳米晶体的生长，或与纳米晶体药物形成强大的氢键。离子稳定剂和带电聚合物稳定剂也可以在纳米晶体表面形成双电层，以增加静电斥力。然而，传统稳定剂稳定的药物纳米晶体会导致物理不稳定性。

多功能稳定剂可以提供空间位阻和静电斥力，以提高纳米晶体的物理稳定性，例如聚乙二醇化壳聚糖（PEG-CS）壳聚糖具有静电斥力和空间位阻效应，可以通过有效防止聚集和絮凝来提高纳米晶体的稳定性。但壳聚糖仅在酸性水溶液中可溶，限制了其有效利用。为了克服这个问题，用甲氧基聚乙二醇（mPEG）对壳聚糖分子进行改性，以增加其柔韧性和亲水性。

研究成功制备了PEG-CS纳米晶体和纳米笼状PEG-CS纳米晶体，并使用中心复合设计响应面模型和单因素实验方法优化了实验参数。

图1（I）纳米笼状纳米晶体形成的示意图，（II）甲氧基聚乙二醇-b-聚（ε-己内酯）（mPEG-b-PCL）聚合物的合成途径，（III）mPEG（A）、炔基-mPEG-b-PCL（b）和N3-mPEG-b-PCL（C）的FTIR光谱。

图1（IIIC）中的N3-mPEG-b-PCL光谱在cm处也出现了mPEG的特征峰?cm和cm此外，在cm处出现了一个新的特征峰?1（-N3）和厘米，表示成功合成了N3-mPEG-b-PCL。

图2响应面模型显示了稳定剂浓度和药物浓度对粒径（A1、A2）、PDI（B1、B2）、zeta电位（C1、C2）的影响；溶剂/反溶剂体积比（D1）、超声时间长度（D2）和超声温度（D3）对纳米笼状纳米晶体和PEGCS纳米晶体粒径的影响。每个值代表平均值±SD（n=3）。

如图2A所示，在稳定剂浓度保持不变的前提下，药物浓度从2.59mg/mL增加到4.20mg/mL，粒径减小，然而，随着药物浓度继续增加到5mg/mL，粒径也增大。图2B所示，当药物浓度为3.4至4.6mg/mL，稳定剂浓度为0.7至0.85mg/mL时，PDI值更好。因为与较低浓度的药物相比，较高的药物浓度导致更广泛的粒径分布。较低的PDI值降低了Ostwald熟化，提高了药物纳米晶体的稳定性。如图2C所示，当药物浓度为3.8至4.6mg/mL，稳定剂浓度为0.7至0.85mg/mL时，zeta电位值更好。较高的电斥力足以保护晶体，纳米晶体系统在25mV的zeta电位下更稳定。综上所述，优化参数为药物浓度为3.8至4.2mg/mL，稳定剂浓度为0.7至0.8mg/mL。在此条件下，粒径、PDI和zeta电位值更好。

图3水飞蓟宾纳米晶体照片，纳米笼状纳米晶体（A1，A2），PEG-CS纳米晶体（B1，B2），存储时间对纳米晶体PDI的影响（C），存储时间对纳米晶体粒径的影响（D）。每个值代表平均值±SD（n=3）。

如图3所示，两种纳米晶体在TEM成像中均呈规则球形（图3B1、B2），纳米笼状纳米晶体样品的形态类似于相互交联的脱氧核糖核酸（DNA）链。对于PDI和粒径（图3C，D），PEG-CS纳米晶体为0.和.29nm，纳米笼状纳米晶体为0.和.60nm。这种现象可以用纳米笼状载体来解释，它不仅提供了空间位阻，而且还提供了纳米晶体的不可逆物理吸附。此外，PEG-CS稳定剂具有静电斥力和船型空间位阻。这三种功能共同维持了纳米笼状纳米晶体的稳定性。

图4水飞蓟宾粗粉（A:A1放大倍，A2放大倍），PEG-CS纳米晶（B:B1放大倍，B2放大倍，B3放大倍）和纳米笼状纳米晶（C:C1放大倍，C2放大倍，C3放大倍）的扫描电镜。

为了研究冷冻干燥纳米晶体的形态，图4显示了生水飞蓟宾的SEM图像，以及不同放大倍数的冷冻干燥纳米晶体。生水飞蓟宾的形态不规则，粒径较大（图4A1、A2）。在冷冻干燥的PEG-CS纳米晶体中观察到不规则和不均匀的细胞结构形态（图4B1、B2、B3）。

从图4C3可以看出，纳米笼状纳米晶体呈现出表面光滑的核壳结构。壳材料为PEG-PCL，核为水飞蓟宾纳米晶体。图4C1显示了具有均匀和规则形状的冷冻干燥纳米晶体的视图。显然，结果表明，纳米笼状载体可以完全包裹水飞蓟宾纳米颗粒。此外，纳米笼状载体和冻干保护剂可以有效地保持纳米笼状纳米晶体的稳定性和核壳结构。

图5再分散PEG-CS纳米晶体的典型AFM和纳米笼状纳米晶体。

与PEG-CS纳米晶体相比，通过观察到的2D图像（图5A1，B1），重新分散的纳米笼状纳米晶体呈现更小的粒径（约50nm）和更均匀的粒径分布，适合静脉注射。三维图像表明，水飞蓟宾纳米晶的形貌为椭圆球体。此外，纳米晶体水飞蓟宾的再分散比新鲜水飞蓟宾纳米晶体的尺寸小，因为冷冻干燥过程导致颗粒收缩[53]。这一现象还表明，甘露醇适用于水飞蓟宾纳米晶体，因为冻干后的纳米晶体具有良好的分散性。此外，PEG-PCL纳米笼在冷冻干燥过程中对水飞蓟宾纳米晶体的稳定也起着重要作用。

综上，我们开发了一种用于水不溶性药物释放的智能纳米笼状纳米晶体技术，具有良好的稳定性、溶解速度和相对生物利用度。与制备的多功能稳定剂（甲氧基聚乙二醇接枝壳聚糖，PEG-CS）相比，纳米笼状纳米晶体具有显著的稳定性。